南居益，陝西渭南人，萬曆年間進士。1623年九月他接任福建巡撫，此時荷蘭人已經在澎湖築城一年，前任的做法是一面談、一面等對方自己離開。

他不等。上任後，明方在廈門誘捕前來交涉的荷蘭使者，焚燒荷蘭船隻，同時在沿海調兵造船。1624年他派俞咨皋等人分批渡海，到八月中，明軍在澎湖集結到萬人上下、兩百艘船，把風櫃尾那座方城圍在半島尖端。

八月二十二日雙方停戰，條件很清楚：荷蘭人拆城退出澎湖；作為交換，明朝不干涉他們去台灣。九月，荷蘭人全數撤到大員。在明朝的奏報裡，這是一場收復失地的勝利；台灣不在版圖之內，所以放行不算讓步。

他後來官至工部尚書。1644年李自成的軍隊攻下渭南，他被俘，不肯投降，絕食而死。他當年放行的那座島，這一年還在荷蘭人手上。